Fu Papa Pio XI, vero costruttore dello Stato Vaticano moderno, ha creare una " Commissione permanente per del tutela dei monumenti storici e ed artistici della Santa Sede. Secondo la disposizione dell'Eminentissima Commissione Cardinalizia Amministratrice dei Beni della Santa Sede del 27 giugno 1923, lo scopo era  di " ottenere non solo una maggiore unità e continuità di indirizzo nei lavori di conservazione e di restauro dei monumenti di arte e di storia dipendenti dalla Santa Sede, ma anche una più razionale ripartizione delle competenze e delle responsabilità relative, considerata la fama universale dei monumenti di proprietà della Santa Sede" e di "proporre le opere di conservazione e di restauro giudicate necessarie".

Come riportano le Note Storiche dell' Annuario Pontificio, Paolo VI riordinando la Curia nel 1965 estesi compiti della Commissione, "oltre ai lavori di costruzione e di straordinaria manutenzione relativi agli immobili di proprietà della Santa Sede situati nella Città del Vaticano o fuori dello Stato (ed in particolare agli immobili indicati negli articoli 13, 14, 15 e 16 del Trattato del Laterano) anche alla valutazione dei prestiti delle opere d'arte di proprietà della Santa Sede".

Dal 2001 con la nuova legge sulla tutela dei beni culturali "la Commissione Permanente è chiamata ad esprimere un parere di merito su tutti gli interventi di restauro, nuove costruzioni, progetti espositivi e interventi di tutela che vengono eseguiti nello Stato della Città del Vaticano e nelle aree extraterritoriali.

Il 3 febbraio del 2019 è stato approvato per mandato del Papa il nuovo Regolamento.