Il Cardinale Sepe compie 80 anni: una vita tra la Curia e Napoli

Nel 1987 Giovanni Paolo II lo ha nominato Assessore per gli Affari Generali della Segreteria di Stato.

Il 2 aprile 1992 è stato eletto da Giovanni Paolo II Arcivescovo titolare di Grado e nominato Segretario della Congregazione per il Clero. E’ stato consacrato dallo stesso Pontefice.

Il 3 novembre 1997 è stato nominato Segretario Generale del Comitato e del Consiglio di Presidenza del Grande Giubileo dell'Anno 2000. È stato Presidente della Peregrinatio ad Petri Sedem dal 1997 al 2001.

Papa Giovanni Paolo II lo ha creato Cardinale di Santa Romana Chiesa nel concistoro del 21 febbraio 2001, della diaconia di Dio Padre Misericordioso, elevata pro hac vice a titolo presbiterale.

Il 9 aprile 2001 lo stesso Giovanni Paolo II lo ha nominato Prefetto della Congregazione per l'Evangelizzazione dei Popoli e Gran Cancelliere della Pontificia Università Urbaniana.

Il 20 maggio 2006 Papa Benedetto XVI lo ha nominato Arcivescovo metropolita di Napoli, succedendo al Cardinale Michele Giordano.

Ha partecipato ai conclavi del 2005 e del 2013.

E’ divenuto Arcivescovo emerito di Napoli per raggiunti limiti di età il 12 dicembre 2020.