Nel 1960 Giovanni XXIII lo ha nominato Prefetto della Congregazione di Propaganda Fide, che successivamente divenne Congregazione per l'Evangelizzazione dei Popoli.
Durante il Concilio Vaticano II fece parte della commissione direttiva e nel 1963 prese parte al conclave che elesse Paolo VI.
Nel 1970 lo stesso Paolo VI lo ha promosso Cardinale vescovo della diocesi suburbicaria di Albano.
E' morto a Roma il 16 maggio 1971.
“Sono felice di questo inizio – ha detto il Cardinale Angelo De Donatis, Vicario Generale di Sua Santità per la Diocesi di Roma, presentando la figura del porporato – il Cardinale Agagianian ha convertito l’amore materno in amore per la Chiesa”.
“Da Patriarca – ha proseguito il Cardinale Vicario - guidò il suo popolo come un buon pastore” e diceva “non può esservi spazio per la mediocrità nei cristiani”. Negli anni della persecuzione sovietica “esortava il popolo a pregare e a lavorare con rinnovata energia, fu il primo a far edificare a Beirut un monumento per i martiri armeni”.
“Da Prefetto di Propaganda Fide – ha proseguito - visitò le missioni in Africa, Asia e Oceania. Incontrava carcerati e lebbrosi, chiunque fosse nell’indigenza. Invitava ad essere la compassione di Cristo. Con il suo coraggio diede nuovo volto alla missione della Chiesa. Durante il Concilio comprese che era iniziato il momento di lavorare in profondità, ripeteva che nessun vero credente può restare freddo all’appello di Cristo. Il suo cuore ardeva di amore per i poveri, la sua carità era silenziosamente efficace”.
“Nel 1971 – ha raccontato ancora il Cardinale De Donatis - rimase cieco e quel buio fu la sofferenza più grande. Diceva che quello che soffro non è nulla, ho visto le bellezze del Signore, sia sempre lodato il Signore che ha fatto questo e sia fatta la sua volontà. Sono cieco, ma quando avrò chiuso gli occhi per sempre allora sì che vi potrò aiutare. Durante la sua vita le sue virtù svelarono il suo legame con Cristo. Nella sua vita ha compreso quanto la Chiesa avesse bisogno di laici intenti nella collaborazione con la gerarchia per la missione di Cristo”.
“Il mio cuore è colmo di gioia, quanto ardore e dedizione per la Chiesa armeno-cattolica e per la Chiesa universale! E’ stato padre di un popolo segnato dalla sofferenza, non ha mai distolto lo sguardo dalla Croce. Così guardava il prossimo e così ha guardato. Se oggi sono qui è grazie a lui, la mia vocazione nasce dalla grazia di Dio e dall’insegnamento di questo servitore delle anime”, ha detto il Patriarca di Cilicia degli Armeni Raphaël Bedros XXI Minassian tracciando la figura del Cardinale Agagianian.
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