Nel 1478 Domenico ottiene il titolo cardinalizio di San Clemente ma sceglie di rimanere nel Palazzo di Borgo.
Del resto il palazzo è un piccolo gioiello, sale, cortili e spazi che permettono un rapporto continuo tra interno ed esterno sono arricchiti di decorazioni come il magnifico soffitto di legno detto dei Semidei ed attribuito a Pinturicchio in una delle stanze del primo piano del palazzo.
E poi la Sala dei Profeti e altre sale che oggi sono parte della sede dell’ Ordine del Santo Sepolcro, tutte affrescate da Pinturicchio e dai suoi collaboratori.
Nel 1889 quando già si parlava di demolizioni nella zona dei Borghi, una piccola mensola con una data, il 1490, ha salvato il Palazzo della Rovere.
Fin dal 1500 il Palazzo passa di mano in mano di diversi affittuari, e gli ospiti lasciano descrizioni grandiose del fasto del palazzo. Anche Lucrezia de Medici ci vive per un periodo con il figlio che, legato alla cultura francese, ripensa il palazzo secondo lo stile d’ Oltralpe.
Alla fine del 1500 parte del palazzo passa alla Confraternita della SS Annuniziata e ai canonici di San Pietro.
Nel ‘600 l’edificio la piazza che si trova di fronte all’edificio si arricchisce di una fontana, che poi avrà una storia tutta sua, dal lato opposto arrivano i Borghese e la Chiesa di San Giacomo, che sono “dentro” la Spina e quindi destinati a sparire. E’ la piazza Scossacavalli, il nome rimarrà nella via laterale del palazzo della Rovere. Sulla piazza affacciavano anche il Palazzo dei Covertendi e Palazzo Torlonia.
Alla fine del 1600 il palazzo diventa dei Penitenzieri di san Pietro che ne fanno la loro sede con biblioteca e un refettorio nella loggia ( che è diventata il ristorante dell’ hotel) , e poi i gesuiti e i Minori conventuali.
Nel 1873 si parla già della demolizione della Spina, si parla dell’allungamento di via della Lungara che serebbe passa “sopra” al palazzo, e della eliminazione della facciata del palazzo. Nel 1887 la commissione che si occupa del progetto visita il palazzo e lo trova bello e integro e così viene salvato insieme a Palazzo Cesi. Non si salva invece la casa di Raffaello giudicata troppo in cattivo stato. A fine ‘800 viene ripulita la facciata e il Palazzo del cardinale piemontese della Rovere si salva definitivamente. Un grande restauro il palazzo lo ebbe nel 1949 quando ormai via della Conciliazione aveva cancellato quello squarcio della Roma rinascimentale.
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